A cura di Annalice Gandini A seguito della pubblicazione in gazzetta ufficiale del 31 luglio 2023, nivolumab è ora rimborsato in prima linea in associazione a chemioterapia nei pazienti affetti da carcinoma squamoso e adenosquamoso dell’esofago. L’approvazione giunge a seguito dei risultati del trial di fase 3 CHECKMATE 648, in cui pazienti affetti da carcinoma squamoso o adenosquamoso dell’esofago avanzato, ricorrente o metastatico, non precedentemente trattati, venivano randomizzati a ricevere chemioterapia, chemioterapia in associazione a nivolumab, o combo immuno nivolumab e ipilimumab. I Primary endpoints erano OS e PFS, ed era prevista una stratificazione dei pazienti in base all’espressione di PD-L1. Da giugno 2017 a novembre 2019 sono stati randomizzati 1358 pazienti, di cui circa la metà aveva un’espressione di PDL1 maggiore o uguale a 1. Dopo 13 mesi di follow up, nei pazienti con PD-L1 espresso, la mOS è stata di 15,4 mesi nel braccio di chemio-immuno vs 9,1 mesi nel braccio di chemio da sola e la mPFS 6,9 vs 4,4 mesi; la mDOR era di 8,4 vs 5,7 mesi. È interessante notare che nel braccio di chemio immuno le risposte complete sono state del 16%, rispetto al solo 5% nel braccio di sola chemio. Nel braccio nivo-ipi nei pazienti con PDL1 espresso, la mOS è stata di 13,7 mesi vs 9,1 mesi della sola chemioterapia. In questa popolazione, la PFS è risultata negativa (4 vs 4,4 mesi); tuttavia ormai siamo soliti vedere nei trial di immunoterapia un’assenza di vantaggio in PFS a fronte invece di un vantaggio in sopravvivenza, verosimilmente per un effetto benefico ritardato. La mDOR con la doppietta di immunoterapia è stata di quasi un anno (11,8 mesi). Fra i pazienti con PDL1 negativo, la mOS è stata di circa 1 anno in tutti i bracci, e non si è dimostrato un vantaggio in PFS dall’aggiunta del nivolumab alla sola chemioterapia, seppur segnali di efficacia si sono visti anche in questo sottogruppo, in particolare in termini di ORR e DOR. In termini di tossicità, il maggior numero di eventi avversi di grado superiore a 3 si è verificato nel braccio di combinazione chemio immuno, rispetto alla doppietta di immunoterapia o alla chemioterapia da sola. In un’analisi esploratoria, si sono dimostrati di sovrapponibile utilità clinica sia il PDL1 CPS che TPS, pertanto la modalità di esecuzione non risulta determinante nella prescrizione del farmaco.

A cura di Valentina Daprà , Roberta Fazio Il trattamento cardine dei tumori stromali gastrointestinali (GIST) metastatici o non resecabili è rappresentato dagli inibitori della tirosin-chinasi (TKI). Sono attualmente disponibili 4 TKI attivi contro le principali mutazioni a carico di KIT o di PDGFRA: imatinib in prima linea, sunitinib per la seconda linea, regorafenib in terza linea e avapritinib per i tumori con mutazione D842V di PDGFRA. Il trattamento con imatinib determina una risposta o controllo di malattia nell’80% dei casi. Malgrado ciò, circa il 50% dei pazienti va incontro a progressione entro 24 mesi. Sunitinib e regorafenib ottengono poi una sopravvivenza mediana libera da progressione di 5,6 mesi e di 4,8 mesi, rispettivamente. Nei casi di insorgenza di resistenza alle terapie approvate o di interruzione delle stesse per motivi di tossicità, non erano disponibili ulteriori linee di trattamento fino allo sviluppo di ripretinib, un nuovo TKI in grado di superare tali meccanismi di resistenza. Il 15 Settembre 2023 ripretinib ha ottenuto da parte di AIFA la rimborsabilità per il trattamento dei pazienti affetti da GIST in stadio avanzato precedentemente trattati con almeno tre linee di terapie antitumorali, incluso imatinib. L’efficacia e la sicurezza di ripretinib in questo setting sono supportate dallo studio INVICTUS, trial di fase 3, multicentrico a 2 bracci, randomizzato, controllato con placebo, con 129 pazienti arruolati. Con una sopravvivenza mediana libera da progressione di 6,3 mesi per ripretinib rispetto a 1 mese per il placebo (HR 0,15), lo studio ha raggiunto il suo primary endpoint. È stato inoltre dimostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza globale, con una mediana di 15,1 mesi per ripretinib rispetto a 6,6 per il placebo. Il profilo di tossicità è stato accettabile e compatibile con quello atteso. Quale è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità? Per la prima volta in Italia è prescrivibile un farmaco in quarta linea (e oltre) per GIST avanzato che abbia dimostrato un vantaggio in sopravvivenza globale e libera da progressione rispetto al placebo. Il vantaggio in progression free survival si mantiene in tutti i sottogruppi di pazienti, inclusi quelli con ECOG performance status 1-2 e quelli che avevano già ricevuto almeno 4 precedenti linee di trattamento. Inoltre, l’uso di ripretinib è stato associato a un mantenimento della qualità di vita rispetto al placebo in cui si è osservato un deterioramento.

A cura di Annalice Gandini Il 18 luglio 2023 sono state pubblicate in gazzetta le rimborsabilità di pembrolizumab in monoterapia nei tumori solidi caratterizzati da instabilità dei microsatelliti (MSI-H) o deficit del mismatch repair (dMMR). Pembrolizumab è ora rimborsato nei pazienti dMMR – MSI affetti da: carcinoma del colon-retto, endometrio, stomaco, intestino tenue, vie biliari in progressione a trattamento di prima linea standard a base di chemioterapia. Per il tumore del colon-retto, nei trial KEYNOTE-164 e KEYNOTE-177 pembrolizumab ha dimostrato ottima attività ed efficacia indipendentemente dalla linea, con un outcome tanto migliore quanto più precocemente venga somministrato. Nei pochi pazienti colon MSI-H/dMMR che non hanno ricevuto immunoterapia upfront, è fondamentale ricordare questa opzione in seconda linea, dove pembrolizumab ha dimostrato una mOS di 47 mesi. Per i tumori non colorettali, la rimborsabilità deriva dai dati del trial KEYNOTE-158. 351 pazienti pretrattati affetti da 28 diversi tipi di neoplasie solide tra cui endometrio (22,5%), gastrico (14,5%), tenue (7,4%) e vie biliari (6,3%), sono stati trattati con pembrolizumab per 2 anni. I risultati hanno evidenziato un overall ORR del 31% (8,4% di risposte complete). Il tempo alla risposta è rapido, con una mediana di 2 mesi. Il controllo di malattia si mantiene nel tempo anche dopo il termine del trattamento, con una durata mediana di risposta di 47,5 mesi. Qual è la rilevanza pratica di questa novità? Queste nuove rimborsabilità ampliano l’armamentario terapeutico di noi clinici poiché riguardano pazienti affetti da tumori le cui chance terapeutiche, soprattutto nelle neoplasie non-colorettali, sono ridotte. “Putting the data in the context”. Dobbiamo ricordare che nel colon dMMR/MSI pembrolizumab dopo chemioterapia trova un competitor nella combo nivolumab + ipilumumab, nell’endometrio esiste l’opzione dostarlimab, nelle vie biliari è disponibile l’uso compassionevole di durvalumab in combinazione con platino/gem in prima linea e nel gastrico circa il 50% dei pazienti ha già effettuato chemio immuno in prima linea poiché CPS ≥ 5. Il vero “met need” riguarda l’intestino tenue dove l’immunoterapia va a colmare un gap nei pazienti dMMR/MSI.

A cura di Andrea Boutros I pazienti con melanoma in stadio IIB e IIC operato, ossia con linfonodo sentinella negativo, hanno un rischio di recidiva locale e a distanza relativamente elevato, specie se paragonato a quello dei pazienti con melanoma in stadio III (cioè con linfonodi positivi). Tuttavia, per questo gruppo di pazienti, non era ancora disponibile a oggi un trattamento adiuvante approvato efficace in grado di ridurre il rischio di recidiva in maniera significativa, e con un profilo di tossicità accettabile. Lo studio di fase 3 KEYNOTE-716, rispondendo proprio a questa necessità clinica, ha randomizzato quasi mille pazienti con melanoma in stadio IIB e IIC operato, a ricevere pembrolizumab o placebo per un anno di terapia. I risultati finali, presentati ad ASCO 2023, a un follow-up mediano di circa 40 mesi, hanno confermato, non solo un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza libera da recidive, l’endpoint primario, con una differenza del 13% nel tasso di pazienti liberi da recidiva a 3 anni (a favore del braccio pembrolizumab), ma ha dimostrato anche una riduzione di circa il 40% nel rischio di sviluppare metastasi a distanza, sempre a favore del braccio pembrolizumab, e indipendentemente dallo stadio del tumore. La terapia con pembrolizumab ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile e sovrapponibile a quanto già osservato anche nei trial clinici precedenti, con un tasso di eventi avversi di grado 3-4 di circa il 16%. Basandosi su questi risultati, nel luglio 2023, l'AIFA ha concesso l'approvazione al rimborso del Pembrolizumab per il trattamento adiuvante dei pazienti con melanoma in stadio IIB e IIC operato, che diventa di fatto il nuovo standard di terapia adiuvante per questo gruppo di pazienti ad alto rischio di recidiva

A cura di Silvia Puglisi Sulla base dei risultati positivi ottenuti in altri tipi di neoplasie, anche nel tumore della cervice uterina sono stati condotti numerosi studi volti a valutare l'efficacia dell'immunoterapia, inizialmente come monoterapia e successivamente in combinazione. Ad ASCO 2023, sono stati presentati i dati maturi di OS dello studio KEYNOTE 826. Con un follow-up mediano di 40 mesi, è emerso che per le pazienti con carcinoma squamoso della cervice l'aggiunta di pembrolizumab alla chemioterapia a base di platino in prima linea incrementa l’OS nell’ITT population (passando da 16,8 mesi a 26,4 mesi con un HR di 0,61), ma soprattutto nelle pazienti con punteggio CPS maggiore o uguale a 1 (dove la mOS passa da 16,5 mesi a 28,6, HR 0,60) e in quelle con CPS score maggiore o uguale a 10 (dove si passa da una mOS di 17,4 mesi a 29,6 mesi, HR 0,58). Sulla base di questi risultati positivi, il 10 luglio 2023 è stata approvata la rimborsabilità di pembrolizumab in combinazione a chemioterapia con o senza bevacizumab, per pazienti affette da tumore della cervice uterina persistente, ricorrente o metastatico, con espressione di PDL1 con CPS maggiore o uguale a 1. Quale rilevanza pratica di questa novità? I dati dello studio KEYNOTE 826 dimostrano come la combinazione di chemioterapia + pembrolizumab (+/- bevacizumab) sia destinata a diventare il nuovo standard terapeutico in questo setting, con un beneficio in termini di sopravvivenza, soprattutto per le pazienti con CPS maggiore o uguale a 1. Ad oggi quindi, per queste pazienti è possibile utilizzare l’immunoterapia sia in I linea (dove è disponibile pembrolizumab), sia in II linea, a progressione da terapia a base di platino: in questo setting è disponibile cemiplimab a uso nominale, indipendentemente dal livello di PDL1.

A cura di Silvia Puglisi L’incidenza dei tumori della cervice uterina rimane alta a dispetto dell'implementazione di programmi di screening e la vaccinazione per HPV. Nonostante bevacizumab sia disponibile in prima linea in associazione alla chemioterapia, la maggioranza delle pazienti manifesta comunque progressione e le successive opzioni terapeutiche risultavano fino ad oggi limitate. Nello studio di fase III EMPOWER-Cervical 1, sono state arruolate pazienti con carcinoma squamoso della cervice in progressione dopo chemioterapia di prima linea contenente platino, e sono state randomizzate a ricevere cemiplimab verso chemioterapia single-agent. Lo studio ha dimostrato incremento di sopravvivenza (11,7 mesi rispetto a 8,5 mesi, HR 0.66) e di risposte (16,4 % vs 6,3%) in favore di cemiplimab, indipendentemente dall'espressione di PDL1. Sulla base di questi risultati, cemiplimab è disponibile in uso nominale per le pazienti in progressione a prima linea a base di platino, indipendentemente dal livello di PDL1. Rilevanza clinica Le linee avanzate di terapia per la cervice uterina sono sempre state un unmet need. Oggi cemiplimab rappresenta il nuovo standard di seconda linea grazie a un chiaro beneficio in sopravvivenza e a un ottimo profilo di tollerabilità.

A cura di Flavia Jacobs Il tumore mammario triplo negativo rappresenta circa il 15% di tutti i casi di carcinoma mammario ed è caratterizzato da una natura aggressiva e da limitate opzioni terapeutiche, ma recenti progressi nel campo dell’immunoterapia hanno mostrato risultati promettenti. il 10 luglio 2023, l'AIFA ha determinato la rimborsabilità di pembrolizumab più chemioterapia per il trattamento di prima linea del carcinoma mammario triplo negativo localmente ricorrente non resecabile o metastatico, nei pazienti PD-L1 positivo con un punteggio di CPS maggiore o uguale a 10. A supporto di questa scelta vi sono i dati dello studio clinico di fase III, il KEYNOTE-355, in cui sono state randomizzate più di 800 pazienti affette da carcinoma mammario triplo negativo a ricevere chemioterapia a scelta dell’investigatore in combinazione con pembrolizumab o placebo, come trattamento di prima linea per malattia metastatica. Dopo un follow-up medio di 44 mesi, pembrolizumab ha dimostrato un vantaggio sia in termini di sopravvivenza globale (23 mesi nel gruppo sperimentale contro 16,1 nel gruppo di controllo) che di sopravvivenza libera da progressione (9,7 mesi rispetto a 5,6 mesi con placebo). Questo beneficio è risultato statisticamente significativo soltanto per le pazienti il cui tumore esprimeva livelli di PD-L1 CPS maggiore o uguale a 10. Di contro, non è stato osservato un beneficio per le pazienti con punteggio CPS maggiore o uguale a 1 e nella popolazione globale. Il profilo di sicurezza della combinazione di pembrolizumab con chemioterapia è stato quello atteso. Le tossicità immuno-relate si sono osservate nel 26,5% dei pazienti trattati con pembrolizumab e le più comuni sono state di tipo endocrinologiche (19%) e polmoniti (2,5%). Nella maggior parte dei casi questi eventi sono stati di basso grado e facilmente gestibili con interruzioni di dose e terapia di supporto. Quale è la rilevanza pratica di questa novità? Questa approvazione comporta che tutti i casi di tumore mammario metastatico triplo negativo candidati a un trattamento di prima linea, devono essere testati per la determinazione dello status di PD-L1. Pertanto, in caso di PD-L1 positivo con un punteggio di CPS di almeno 10, la combinazione di pembrolizumab e chemioterapia rappresenta a oggi il nuovo standard terapeutico in grado di migliorare significativamente la prognosi di queste pazienti.

A cura di Michela Bartolini Nei pazienti con carcinoma dell’esofago e della giunzione gastro-esofagea in fase metastatica il trattamento chemioterapico con fluoropirimidine e derivati del platino rappresenta lo standard di trattamento di prima linea. Recenti miglioramenti riguardano prevalentemente nuove terapie target e l’immunoterapia. Il 10 luglio 2023 AIFA ha autorizzato la rimborsabilità di pembrolizumab, in associazione a chemioterapia contenente platino e fluoropirimidina, per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma dell'esofago localmente avanzato non resecabile o metastatico o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea HER-2 negativo con espressione di PD-L1 CPS score ≥ 10. I dati a supporto di tale indicazioni sono stati riportati dallo studio KEYNOTE-590 pubblicato su Lancet. In questo studio di fase 3, pembrolizumab più chemioterapia ha mostrato miglioramenti significativi nell’overall survival, nella progression free survival e nell’objective response rate, rispetto alla sola chemioterapia in pazienti con carcinoma dell’esofago non resecabile, localmente avanzato o metastatico, e nel carcinoma della giunzione gastro-esofagea di tipo Siewert 1. Nello specifico, dall’analisi dei sottogruppi si evince come l’efficacia del trattamento sperimentale sia significativa solo sui pazienti con PD-L1 CPS score ≥ 10 con un vantaggio assoluto di 4,1 mesi nell’overall survival e di 2 mesi nella progression free survival. Per questo motivo AIFA ne ha approvato la rimborsabilità solo su questo sottogruppo di pazienti. Qual è la rilevanza pratica di questa novità? L’introduzione del trattamento con pembrolizumab in associazione alla chemioterapia rappresenta una conferma dell’efficacia del trattamento combinato di chemioterapia con un immuno check-point inhibitor nell’adenocarcinoma dell’esofago e della giunzione gastro-esofagea, mentre rappresenta la novità nel trattamento del sottotipo squamocellulare. La combinazione si afferma quindi come nuovo standard terapeutico di prima linea in questo tipo di tumore, sia con istotipo squamocellulare che adenocarcinoma, e con PD-L1 CPS score ≥ 10.

A cura di Fabio Catalano Per molti anni lo scenario terapeutico del tumore del rene operato è rimasto orfano di trattamenti a intento adiuvante che abbiano dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza globale, e fino a oggi per i pazienti sottoposti a nefrectomia totale o parziale l’unica opzione percorribile era la sorveglianza, con tassi di ricaduta che si aggiravano comunque intorno al 30%. Il 18 Luglio 2023 è stata pubblicata in Gazzetta Ufficiale la rimborsabilità di pembrolizumab nel setting adiuvante per i pazienti affetti da tumore del rene operato, nella sottopopolazione di pazienti che hanno ottenuto la radicalità anche sulle localizzazioni secondarie. A supporto di questa scelta i dati dello studio Keynote-564, studio di fase III che randomizzava in doppio cieco pazienti sottoposti a nefrectomia per carcinoma renale a ricevere pembrolizumab 200mg flat-dose ogni 3 settimane versus placebo per la durata totale di 1 anno. Il 6% dei pazienti arruolati nello studio aveva una malattia inquadrabile come M1 NED (ovvero metastatica alla diagnosi ma con ottenimento della radicalità su tutte le sedi di malattia dopo l’intervento). All’ASCO GU del 2022 sono stati presentati i dati aggiornati di follow-up a 30 mesi, e per i pazienti M1 NED si è dimostrato un netto beneficio a favore di pembrolizumab adiuvante rispetto al placebo, con un Hazard Ratio per DFS di 0,28. Non sono ancora maturi i dati in termini di Overall Survival (OS). Quale è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità? Nonostante i pazienti M1 NED fossero solo una piccola percentuale della popolazione arruolata nello studio, il beneficio in DFS assume grande significato se si pensa all’alta probabilità di ricaduta di questa sottopopolazione. Per la prima volta un trattamento adiuvante per carcinoma renale operato ha dimostrato un beneficio significativo in termini di tempo libero da malattia con tassi di tollerabilità accettabili, risultato mai ottenuto prima né con TKI né con altri immuno-checkpoint inibitori. In passato infatti, solamente sunitinib aveva dimostrato di ridurre i tassi di recidiva nei pazienti operati, a costo però di tossicità non indifferenti, motivo per cui non è mai entrato a far parte della pratica clinica come trattamento adiuvante. Rimangono ancora aperti alcuni quesiti: in particolare se sia sufficiente un trattamento di soli 12 mesi nella popolazione M1 NED per ottenere un vantaggio in OS e se la DFS sia un valido surrogato della OS in questo particolare setting di trattamento.

A cura di Chiara Benvenuti La maggior parte dei casi di carcinoma mammario triplo negativo viene diagnosticata in una fase precoce. Tuttavia, nonostante i trattamenti ottimali, il tasso di recidiva per queste pazienti, in particolare quelle che non ottengono una risposta patologica completa, è ancora piuttosto elevato. Con la determina del 10 luglio 2023, AIFA ha sancito la rimborsabilità di pembrolizumab in associazione alla chemioterapia come trattamento neoadiuvante e poi, dopo intervento chirurgico, in monoterapia come trattamento adiuvante, nelle pazienti affette da carcinoma mammario triplo negativo localmente avanzato o ad alto rischio. A supporto di questa decisione, lo studio KEYNOTE-522, che ha valutato il trattamento perioperatorio con pembrolizumab in aggiunta alla chemioterapia neoadiuvante standard nelle pazienti con tumore mammario triplo negativo in stadio II-III. Lo studio ha raggiunto entrambi gli endpoints primari. Infatti, la combinazione di chemio-immunoterapia ha determinato un vantaggio sia nel tasso di risposte patologiche complete sia in event-free survival a 36 mesi, con un benefico assoluto dell’8% e una riduzione del rischio di eventi o morte del 37%. Questi risultati si sono dimostrati consistenti in tutti i sottogruppi considerati, compreso lo status linfonodale o di PD-L1. Gli eventi avversi si sono verificati principalmente durante la fase neoadiuvante e hanno portato a un tasso di discontinuazione del trattamento del 28% nel braccio sperimentale e del 14% in quello standard. Come atteso, gli effetti immuno-mediati più frequenti sono stati le endocrinopatie (soprattutto distiroidismi) e le reazioni cutanee. Quale è la rilevanza pratica di questa novità? L’introduzione del trattamento perioperatorio con pembrolizumab in associazione alla chemioterapia rappresenta una svolta significativa per le pazienti affette da carcinoma mammario triplo negativo in stadio II e III, affermandosi come nuovo standard terapeutico in quest’aggressivo sottotipo di tumore al seno associato a una prognosi particolarmente infausta.