8 MAR 2024 · A cura di Giulia Tesini (MI)  Per quasi 20 anni, il cardine della terapia sistemica di I linea per l’epatocarcinoma avanzato o non resecabile è stato rappresentato dagli inibitori delle tirosin-chinasi, in particolare sorafenib e, più recentemente, lenvatinib.  Negli ultimi anni, schemi terapeutici comprendenti farmaci immunoterapici hanno dimostrato un beneficio in sopravvivenza; il primo a essere approvato in Italia è stata la combinazione di atezolizumab e bevacizumab, nel maggio 2022. Il 17 febbraio 2024 durvalumab ha ottenuto da parte di AIFA la rimborsabilità in associazione a tremelimumab per il trattamento di prima linea dei pazienti affetti da epatocarcinoma avanzato o non resecabile. La delibera si basa sui dati dello studio di fase III HIMALAYA, in cui pazienti che non avevano mai ricevuto terapia sistemica venivano randomizzati a ricevere durvalumab in associazione a una singola priming dose di tremelimumab (schema STRIDE), durvalumab in monoterapia o sorafenib. Dallo studio erano esclusi i pazienti con trombosi del ramo principale della vena porta, che costituiscono una sottopopolazione a cattiva prognosi.  Lo schema STRIDE ha dimostrato un vantaggio in sopravvivenza statisticamente significativo rispetto a sorafenib, con una median overall survival (mOS) di 16,43 mesi versus 13,77 mesi; inoltre, il durvalumab in monoterapia ha dimostrato la non inferiorità rispetto al sorafenib. Il risultato è stato confermato all’analisi condotta a un follow-up mediano di 4 anni, che ha documentato una riduzione del rischio di morte del 22% con lo STRIDE. Gli effetti collaterali di grado 3-4 si sono verificati nel 25,8% dei pazienti, compatibili con il profilo di tollerabilità dei farmaci. Quale è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità? L’associazione di durvalumab e tremelimumab rappresenta una nuova opzione efficace e ben tollerata per i pazienti affetti da epatocarcinoma avanzato o non resecabile con buon performance status e funzione epatica preservata. Durvalumab/tremelimumab può rappresentare un’opzione terapeutica in pazienti con controindicazioni assolute o relative a farmaci antiangiogenici o in pazienti con significative comorbidità cardiovascolari. La ricerca futura dovrà concentrarsi sull’individuare biomarcatori che permettano di identificare i pazienti che possono beneficiare maggiormente dallo schema STRIDE rispetto ad atezolizumab e bevacizumab o agli inibitori delle tirosin-chinasi, nonché sulla definizione delle sequenze terapeutiche più efficaci.

1 MAR 2024 · A cura di Valentina Zanuso (MI)  Il carcinoma delle vie biliari rappresenta un gruppo eterogeneo di patologie che comprende il colangiocarcinoma intra ed extraepatico, il carcinoma della colecisti e dell’ampolla di Vater. Viene generalmente diagnosticato in stadio avanzato e l’associazione di cisplatino e gemcitabina ha rappresentato lo standard di cura nell’ultimo decennio. L’immunoterapia ha cambiato lo scenario terapeutico di molte neoplasie solide, incluso il carcinoma delle vie biliari. Il 17 febbraio 2024 durvalumab ha ottenuto da parte di AIFA la rimborsabilità in associazione a cisplatino e gemcitabina per il trattamento di prima linea di pazienti affetti da carcinoma delle vie biliari non resecabile o metastatico. A supporto di questa approvazione i dati dello studio di fase III TOPAZ-1 che randomizzava pazienti non pretrattati a ricevere durvalumab o placebo in associazione a cisplatino e gemcitabina. Il vantaggio di sopravvivenza è risultato statisticamente significativo a favore del braccio sperimentale con una median overall survival (mOS) di 12,8 versus 11,5 mesi e una median progression-free survival (mPFS) di 7,2 versus 5,7 mesi. Il beneficio è stato osservato indipendentemente dalla sede della neoplasia e dall’espressione di PD-L1. Le principali tossicità immuno-mediate di qualsiasi grado sono state rappresentate da ipotiroidismo (5,9%) e rash (3,6%), con un tasso di eventi avversi immuno-mediati di grado 3-4 del 2,4%. Quale è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità? Per la prima volta, una combinazione a base di chemioimmunoterapia ha mostrato un beneficio clinicamente significato in termini di miglioramento della sopravvivenza globale nel carcinoma avanzato delle vie biliari. Durvalumab è entrato nello scenario terapeutico come standard di prima linea in associazione a chemioterapia. Con l’introduzione dell’immunoterapia in questo setting risulterà fondamentale definire nuovi biomarcatori sulla base dei quali selezionare i pazienti in grado di beneficiare maggiormente del trattamento.

16 JAN 2024 · A cura di Chiara Benvenuti Il termine HER2-low identifica un sottogruppo di carcinomi mammari (circa il 60% nel setting avanzato), che presenta un’espressione della proteina HER2 valutata con score 1+ o 2+ in immunoistochimica, in assenza di amplificazione genica documentata con metodica FISH. Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo farmaco coniugato anti-HER2 di nuova generazione che è in grado di agire efficacemente anche nelle cellule tumorali con espressione eterogenea di HER2, attraverso il cosiddetto effetto bystander. Nell’ipotesi che anche bassi livelli di espressione di HER2 siano sufficienti per l’efficacia del farmaco, lo studio DESTINY-Breast 04 ha confrontato il trattamento con trastuzumab deruxtecan rispetto alla chemioterapia standard, in pazienti affette da carcinoma mammario avanzato HER2-low, pretrattate, sia con recettori ormonali positivi che negativi. Il trattamento con trastuzumab deruxtecan ha dimostrato un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo sia della sopravvivenza libera da progressione, con un dimezzamento del rischio di progressione o morte, sia della sopravvivenza globale, con un incremento assoluto di circa sei mesi della sopravvivenza mediana. Questi risultati si sono confermati indipendentemente dallo status dei recettori ormonali. Anche il profilo di tossicità è risultato a favore del trattamento con trastuzumab deruxtecan, seppur rimane imperativo un attento monitoraggio della tossicità polmonare, considerando che l'interstiziopatia farmaco correlata è occorsa nel 12% dei pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan, anche se nella maggior parte dei casi di grado 1-2. Alla luce di questi risultati practice-changing, il 15 dicembre 2023, l'AIFA ha determinato la rimborsabilità di trastuzumab deruxtecan per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario HER2-low avanzato, che hanno ricevuto precedente chemioterapia per malattia metastatica o che sono recidivati entro sei mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante. Quale è la rilevanza pratica di questa novità? L'approvazione di trastuzumab deruxtecan per il trattamento del carcinoma mammario avanzato HER2-low introduce una validissima opzione terapeutica per un’ampia proporzione di pazienti. Nella pratica clinica, si traduce nella necessità di un accurato inquadramento anatomopatologico dello status di HER2 e rende mandatorio considerare un ricampionamento bioptico in tutte quelle pazienti che potrebbero rientrare nei criteri per il trattamento e che nella loro storia clinica presentano uno score 0 per HER2.

8 JAN 2024 · A cura di Annalice Gandini Il 20 dicembre 2023 è stata registrata la rimborsabilità dell’anticorpo coniugato trastuzumab-deruxtecan per pazienti affetti da adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea avanzato HER2-positivo che abbiano ricevuto un precedente regime a base di trastuzumab. L’approvazione è basata sui dati dei trial DESTINY-Gastric 01 e 02, che includevano rispettivamente pazienti asiatici e occidentali, già trattati con trastuzumab. I risultati dimostrano tassi di risposte obiettive intorno al 40–50%, una median PFS di 5,6 mesi e una sopravvivenza mediana di circa un anno. Questi risultati sono impensabili con le seconde linee standard a base di taxolo +/- ramucirumab o FOLFIRI. Nel DESTINY 01, è importante sottolineare, infatti, che il 30% dei pazienti fosse progression-free a 12 mesi nel braccio sperimentale versus lo 0% nel braccio di terapia standard. Qual è la rilevanza pratica di questa novità? Trastuzumab-deruxtecan si posiziona senza alcun dubbio in seconda linea nei pazienti HER2-positivi in progressione a trastuzumab. La solidità dell’evidenza non deriva soltanto dai risultati dei trial DESTINY di fase II ma dalla forza della “storia” di questo coniugato che è già stato in grado di sovvertire l’iter terapeutico nel tumore della mammella. A dimostrazione di ciò il fatto che AIFA abbia rimborsato trastuzumab-deruxtecan per il carcinoma gastrico nonostante il trial di fase 3 randomizzato DESTINY-Gastric 04 sia attualmente ancora in fase di arruolamento. Dal punto di vista della tossicità, i principali effetti collaterali registrati sono sovrapponibili a quelli già noti dai trial sul tumore della mammella e includono principalmente mielosoppressione, calo dell’appetito e polmoniti interstiziali; è importante che il clinico sia in grado di riconoscere prontamente questi effetti collaterali per il rischio di complicanze anche potenzialmente fatali.

4 JAN 2024 · A cura di Daprà Valentina e Zanuso Valentina L’adenocarcinoma del pancreas è una neoplasia aggressiva con una sopravvivenza a 5 anni inferiore al 5%. È generalmente diagnosticato in fase avanzata e la chemioterapia rappresenta l’unico trattamento disponibile. Attualmente i regimi standard in prima linea sono gemcitabina-nabpaclitaxel e FOLFIRINOX. Tuttavia, la progressione è inevitabile e le armi terapeutiche a disposizione sono estremamente limitate. In questo contesto, irinotecan rappresenta un’opzione terapeutica in pazienti precedentemente trattati con regimi a base di gemcitabina. In particolare, la formulazione con nanoparticelle liposomiali (nal-IRI), è stata sviluppata per migliorare la penetrazione e la concentrazione intratumorale del farmaco. Il primo dicembre 2023 nal-IRI ha ottenuto da parte di AIFA la rimborsabilità in associazione a 5-fluorouracile per adenocarcinoma del pancreas metastatico pretrattato con chemioterapia a base di gemcitabina. L’approvazione deriva dallo studio di fase III NAPOLI-1, che ha randomizzato pazienti pretrattati con chemioterapia a base di gemcitabina a ricevere nal-IRI associato a 5FU/LV, nal-IRI in monoterapia, o 5FU in monoterapia. Il trattamento con nal-IRI + 5FU/LV ha mostrato un vantaggio in sopravvivenza rispetto al trattamento con 5FU/LV, con una median overall survival (mOS) di 6,1 versus 4,2 mesi e una median progression-free survival (mPFS) di 3,1 versus 1,5 mesi. Non è stata dimostrata una differenza statisticamente significativa in termini di sopravvivenza tra nal-IRI monoterapia e 5FU/LV. Le principali tossicità di grado 3-4 sono state rappresentate da neutropenia (27%), astenia (14%), diarrea (13%) e vomito (11%). Quale è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità? Dopo molti anni, un nuovo farmaco va ad arricchire le scelte terapeutiche nel contesto di una patologia a prognosi infausta come l’adenocarcinoma pancreatico. nal-IRI associato a 5FU/LV ha dimostrato una maggiore efficacia e un vantaggio in sopravvivenza rispetto a un trattamento a base di fluoropirimidine in monoterapia. Il profilo di sicurezza è risultato accettabile, con una tossicità principalmente ematologica e gastrointestinale.

18 DEC 2023 · A cura di Lorenzo Belluomini Fino a oggi, lo standard di trattamento dei pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule avanzato con traslocazione di ALK è stato rappresentato da un trattamento di prima linea con inibitori di ALK di seconda generazione, alectinib e brigatinib. Il 04 Dicembre 2023 è stata approvata la rimborsabilità in prima linea di lorlatinib, un inibitore di ALK terza generazione, in pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule avanzato. A supporto di questa strategia, vi sono i dati dello studio di fase III CROWN, uno studio randomizzato, multicentrico, che ha incluso 296 pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule avanzato ALK-traslocato non pretrattati. Lo studio ha confrontato lorlatinib e crizotinib, inibitore di ALK di prima generazione, somministrati in prima linea. Lorlatinib ha dimostrato di essere più efficace rispetto a crizotinib in tutti i parametri valutati, con una riduzione del rischio di progressione di malattia pari al 73%. Da sottolineare poi l’elevatissimo tasso di controllo intracranico di malattia nel braccio con lorlatinib, dimostrando un hazard ratio, insperabile in oncologia toracica, di 0,02 in sopravvivenza libera da progressione intracranica nei pazienti senza metastasi cerebrali al basale. Nonostante le tossicità di grado 3-4 fossero superiori con lorlatinib, rappresentate prevalentemente da dislipidemia, queste non hanno determinato un numero maggiore di interruzioni del trattamento rispetto a crizotinib. Quale è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità? I risultati dello studio CROWN offrono prospettive interessanti per continuare a ottimizzare le opzioni terapeutiche disponibili nel trattamento di prima linea nella malattia ALK riarrangiata. Questi risultati andranno considerati nel contesto delle altre terapie con inibitori di ALK di seconda generazione attualmente approvate. In particolare, la scelta tra lorlatinib, alectinib e brigatinib, dovrà essere basata su una valutazione approfondita delle condizioni del paziente, comorbidità e preferenze, delle caratteristiche della sua malattia, e del profilo di efficacia e sicurezza di ciascun specifico inibitore.

28 NOV 2023 · A cura di Annalice Gandini A seguito della pubblicazione in gazzetta ufficiale del 31 luglio 2023, nivolumab è ora rimborsato in prima linea in associazione a chemioterapia nei pazienti affetti da carcinoma squamoso e adenosquamoso dell’esofago. L’approvazione giunge a seguito dei risultati del trial di fase 3 CHECKMATE 648, in cui pazienti affetti da carcinoma squamoso o adenosquamoso dell’esofago avanzato, ricorrente o metastatico, non precedentemente trattati, venivano randomizzati a ricevere chemioterapia, chemioterapia in associazione a nivolumab, o combo immuno nivolumab e ipilimumab. I Primary endpoints erano OS e PFS, ed era prevista una stratificazione dei pazienti in base all’espressione di PD-L1. Da giugno 2017 a novembre 2019 sono stati randomizzati 1358 pazienti, di cui circa la metà aveva un’espressione di PDL1 maggiore o uguale a 1. Dopo 13 mesi di follow up, nei pazienti con PD-L1 espresso, la mOS è stata di 15,4 mesi nel braccio di chemio-immuno vs 9,1 mesi nel braccio di chemio da sola e la mPFS 6,9 vs 4,4 mesi; la mDOR era di 8,4 vs 5,7 mesi. È interessante notare che nel braccio di chemio immuno le risposte complete sono state del 16%, rispetto al solo 5% nel braccio di sola chemio. Nel braccio nivo-ipi nei pazienti con PDL1 espresso, la mOS è stata di 13,7 mesi vs 9,1 mesi della sola chemioterapia. In questa popolazione, la PFS è risultata negativa (4 vs 4,4 mesi); tuttavia ormai siamo soliti vedere nei trial di immunoterapia un’assenza di vantaggio in PFS a fronte invece di un vantaggio in sopravvivenza, verosimilmente per un effetto benefico ritardato. La mDOR con la doppietta di immunoterapia è stata di quasi un anno (11,8 mesi). Fra i pazienti con PDL1 negativo, la mOS è stata di circa 1 anno in tutti i bracci, e non si è dimostrato un vantaggio in PFS dall’aggiunta del nivolumab alla sola chemioterapia, seppur segnali di efficacia si sono visti anche in questo sottogruppo, in particolare in termini di ORR e DOR. In termini di tossicità, il maggior numero di eventi avversi di grado superiore a 3 si è verificato nel braccio di combinazione chemio immuno, rispetto alla doppietta di immunoterapia o alla chemioterapia da sola. In un’analisi esploratoria, si sono dimostrati di sovrapponibile utilità clinica sia il PDL1 CPS che TPS, pertanto la modalità di esecuzione non risulta determinante nella prescrizione del farmaco.

5 OCT 2023 · A cura di Valentina Daprà , Roberta Fazio Il trattamento cardine dei tumori stromali gastrointestinali (GIST) metastatici o non resecabili è rappresentato dagli inibitori della tirosin-chinasi (TKI). Sono attualmente disponibili 4 TKI attivi contro le principali mutazioni a carico di KIT o di PDGFRA: imatinib in prima linea, sunitinib per la seconda linea, regorafenib in terza linea e avapritinib per i tumori con mutazione D842V di PDGFRA. Il trattamento con imatinib determina una risposta o controllo di malattia nell’80% dei casi. Malgrado ciò, circa il 50% dei pazienti va incontro a progressione entro 24 mesi. Sunitinib e regorafenib ottengono poi una sopravvivenza mediana libera da progressione di 5,6 mesi e di 4,8 mesi, rispettivamente. Nei casi di insorgenza di resistenza alle terapie approvate o di interruzione delle stesse per motivi di tossicità, non erano disponibili ulteriori linee di trattamento fino allo sviluppo di ripretinib, un nuovo TKI in grado di superare tali meccanismi di resistenza. Il 15 Settembre 2023 ripretinib ha ottenuto da parte di AIFA la rimborsabilità per il trattamento dei pazienti affetti da GIST in stadio avanzato precedentemente trattati con almeno tre linee di terapie antitumorali, incluso imatinib. L’efficacia e la sicurezza di ripretinib in questo setting sono supportate dallo studio INVICTUS, trial di fase 3, multicentrico a 2 bracci, randomizzato, controllato con placebo, con 129 pazienti arruolati. Con una sopravvivenza mediana libera da progressione di 6,3 mesi per ripretinib rispetto a 1 mese per il placebo (HR 0,15), lo studio ha raggiunto il suo primary endpoint. È stato inoltre dimostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza globale, con una mediana di 15,1 mesi per ripretinib rispetto a 6,6 per il placebo. Il profilo di tossicità è stato accettabile e compatibile con quello atteso. Quale è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità? Per la prima volta in Italia è prescrivibile un farmaco in quarta linea (e oltre) per GIST avanzato che abbia dimostrato un vantaggio in sopravvivenza globale e libera da progressione rispetto al placebo. Il vantaggio in progression free survival si mantiene in tutti i sottogruppi di pazienti, inclusi quelli con ECOG performance status 1-2 e quelli che avevano già ricevuto almeno 4 precedenti linee di trattamento. Inoltre, l’uso di ripretinib è stato associato a un mantenimento della qualità di vita rispetto al placebo in cui si è osservato un deterioramento.

22 SEP 2023 · A cura di Annalice Gandini Il 18 luglio 2023 sono state pubblicate in gazzetta le rimborsabilità di pembrolizumab in monoterapia nei tumori solidi caratterizzati da instabilità dei microsatelliti (MSI-H) o deficit del mismatch repair (dMMR). Pembrolizumab è ora rimborsato nei pazienti dMMR – MSI affetti da: carcinoma del colon-retto, endometrio, stomaco, intestino tenue, vie biliari in progressione a trattamento di prima linea standard a base di chemioterapia. Per il tumore del colon-retto, nei trial KEYNOTE-164 e KEYNOTE-177 pembrolizumab ha dimostrato ottima attività ed efficacia indipendentemente dalla linea, con un outcome tanto migliore quanto più precocemente venga somministrato. Nei pochi pazienti colon MSI-H/dMMR che non hanno ricevuto immunoterapia upfront, è fondamentale ricordare questa opzione in seconda linea, dove pembrolizumab ha dimostrato una mOS di 47 mesi. Per i tumori non colorettali, la rimborsabilità deriva dai dati del trial KEYNOTE-158. 351 pazienti pretrattati affetti da 28 diversi tipi di neoplasie solide tra cui endometrio (22,5%), gastrico (14,5%), tenue (7,4%) e vie biliari (6,3%), sono stati trattati con pembrolizumab per 2 anni. I risultati hanno evidenziato un overall ORR del 31% (8,4% di risposte complete). Il tempo alla risposta è rapido, con una mediana di 2 mesi. Il controllo di malattia si mantiene nel tempo anche dopo il termine del trattamento, con una durata mediana di risposta di 47,5 mesi. Qual è la rilevanza pratica di questa novità? Queste nuove rimborsabilità ampliano l’armamentario terapeutico di noi clinici poiché riguardano pazienti affetti da tumori le cui chance terapeutiche, soprattutto nelle neoplasie non-colorettali, sono ridotte. “Putting the data in the context”. Dobbiamo ricordare che nel colon dMMR/MSI pembrolizumab dopo chemioterapia trova un competitor nella combo nivolumab + ipilumumab, nell’endometrio esiste l’opzione dostarlimab, nelle vie biliari è disponibile l’uso compassionevole di durvalumab in combinazione con platino/gem in prima linea e nel gastrico circa il 50% dei pazienti ha già effettuato chemio immuno in prima linea poiché CPS ≥ 5. Il vero “met need” riguarda l’intestino tenue dove l’immunoterapia va a colmare un gap nei pazienti dMMR/MSI.

18 SEP 2023 · A cura di Andrea Boutros I pazienti con melanoma in stadio IIB e IIC operato, ossia con linfonodo sentinella negativo, hanno un rischio di recidiva locale e a distanza relativamente elevato, specie se paragonato a quello dei pazienti con melanoma in stadio III (cioè con linfonodi positivi). Tuttavia, per questo gruppo di pazienti, non era ancora disponibile a oggi un trattamento adiuvante approvato efficace in grado di ridurre il rischio di recidiva in maniera significativa, e con un profilo di tossicità accettabile. Lo studio di fase 3 KEYNOTE-716, rispondendo proprio a questa necessità clinica, ha randomizzato quasi mille pazienti con melanoma in stadio IIB e IIC operato, a ricevere pembrolizumab o placebo per un anno di terapia. I risultati finali, presentati ad ASCO 2023, a un follow-up mediano di circa 40 mesi, hanno confermato, non solo un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza libera da recidive, l’endpoint primario, con una differenza del 13% nel tasso di pazienti liberi da recidiva a 3 anni (a favore del braccio pembrolizumab), ma ha dimostrato anche una riduzione di circa il 40% nel rischio di sviluppare metastasi a distanza, sempre a favore del braccio pembrolizumab, e indipendentemente dallo stadio del tumore. La terapia con pembrolizumab ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile e sovrapponibile a quanto già osservato anche nei trial clinici precedenti, con un tasso di eventi avversi di grado 3-4 di circa il 16%. Basandosi su questi risultati, nel luglio 2023, l'AIFA ha concesso l'approvazione al rimborso del Pembrolizumab per il trattamento adiuvante dei pazienti con melanoma in stadio IIB e IIC operato, che diventa di fatto il nuovo standard di terapia adiuvante per questo gruppo di pazienti ad alto rischio di recidiva